Skip to content
liniaw
LLDD

Letalne rozwojowe choroby płuc u noworodków

Letalne rozwojowe choroby płuc (ang. lethal lung developmental disorders, LLDD) to rzadkie zaburzenia charakteryzujące się ostrą niewydolnością oddechową u noworodków oporną na leczenie. Przyczyną LLDD jest niezdolność płuc do wymiany gazowej, spowodowana nieprawidłowym lub całkowitym zatrzymaniem rozwoju płuc w życiu płodowym.

INFORMACJE
OGÓLNE

Wyróżniamy kilka podtypów LLDD, do których należą:

  • dysplazja pęcherzykowo-włośniczkowa (ang. alveoar capillary dysplasia with misalignment of the pulmonary veins, ACDMPV),
  • dysplazja zrazikowa (ang. acinar dysplasia, AcDys),
  • wrodzona dysplazja pęcherzykowa (ang. congenital alveolar dysplasia, CAD),
  • pierwotna hipoplazja płucna (ang. pulmonary hypoplasia, PH).

Objawy LLDD

Noworodki z LLDD rodzą się zazwyczaj o czasie, a ciąża zwykle przebiega bez powikłań. Początkowe objawy LLDD są podobne do symptomów ciężkiego idiopatycznego nadciśnienia płucnego i występują w ciągu pierwszych 24-48 godzin (ACDMPV, CAD) lub 24 godzin (AcDys) życia.

U pacjentów najczęściej występuje:

  • ostra niewydolność oddechowa
  • hipoksemia
  • idiopatyczne nadciśnienie płucne

LLDD mogą towarzyszyć pozapłucne wady rozwojowe, obejmujące układy:

  • sercowo-naczyniowy,
  • moczowo-płciowy,
  • pokarmowy

U pacjentów mogą także wystąpić nieprawidłowości związane z rozwojem kończyn, narządów głowy i szyi, czy skórą.

Pozapłucne wady stwierdza się głównie u noworodków z ACDMPV (80%), ale mogą także towarzyszyć AcDys, CAD, czy innym formom PH.

 

DIAGNOSTYKA,
ROKOWANIE

Diagnostyka różnicowa

  • idiopatyczne nadciśnienie płucne (pacjenci zwykle odpowiadają na leczenie)
  • infekcje dróg oddechowych
  • sepsa
  • zaburzenia wytwarzania surfaktantu
  • wtórna hipoplazja płuc, będąca efektem innych chorób powodujących zaburzenia

rozwoju płuc, np.

  • dysplazja szkieletowa z zajęciem klatki piersiowej
  • wrodzona przepuklina przeponowa
  • wady serca

Leczenie

Noworodki z LLDD wymagają intensywnej terapii, która najczęściej obejmuje:

  • wentylację mechaniczną
  • stosowanie tlenku azotu
  • wentylację oscylacyjną o wysokiej częstotliwości i pozaustrojowe utlenowanie krwi (ang. Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO).

Rokowanie

Pomimo intensywnej opieki, stan pacjentów nie ulega poprawie i większość noworodków umiera w pierwszych godzinach lub dniach życia (blisko 80-90% noworodków z LLDD).

Na świecie znanych jest kilka przypadków długiego przeżycia noworodków z LLDD. Dotyczą one jednak pacjentów z nietypową bądź późną fromą LLDD, najczęściej ACDMPV. Do tej pory przeprowadzono kilka udanych zabiegów transplanatcji płuc u dzieci z późną
i nietypową postacią ACDMPV. Należy pamiętać, że liczba dawców jest ograniczona,
a ekstremalny niedorozwój płuc może uniemożliwić tego typu zabieg.

Diagnostyka LLDD

Charakterystyka poszczególnych podtypów LLDD jest utrudniona przez rzadkie występowanie, podobieństwo cech klinicznych i/lub histopatologicznych oraz niespójne stosowanie nomenklatury i definicji LLDD.    

W obrazie histopatologicznym, w zależności od typu LLDD, możemy wyróżnić charakterystyczne cechy morfologiczne takie jak:

  • ACDMPV: zmniejszona liczebność naczyń włosowatych pęcherzyków płucnych, poszerzenie przegród pęcherzykowych, , brak lub zmniejszenie liczby żył płucnych
    i ich nieprawidłowe ustawienie w sąsiedztwie tętnic, powiększenie pęcherzyków płucnych oraz pogrubienie przegród, pogrubienie ścian mięśniowych tętnic płucnych
  • AcDys: małe płuca z pogrubionymi przegrodami międzyzrazikowymi, brak woreczków pęcherzykowych i pęcherzyków płucnych, struktury oskrzelowe
    i oskrzelikowe osadzone w luźnej mezenchymie
  • CAD: brak dobrze uformowanych pęcherzyków płucnych, niedorozwój zrazików
  • PH: zmniejszona liczba i wielkość oskrzelików oraz pęcherzyków płucnych, uproszczona budowa przestrzeni międzypęcherzykowej

W związku z tym, że kliniczny i histopatologiczny obraz poszczególnych typów LLDD jest często bardzo podobny, diagnostyka LLDD powinna być wspomagana poprzez wykonanie badań genetycznych.

ETIOLOGIA

Częstość występowania

Choroby z grupy LLDD należą do chorób rzadkich, jednak dokładna częstość ich występowania nie jest jeszcze znana. Dotychczas na świecie opisano kilkaset przypadków ACDMPV oraz kilkadziesiąt przypadków AcDys, CAD i PH.

Można przypuszczać, że rzeczywista liczba przypadków LLDD jest niedoszacowana ze względu na trudności diagnostyczne, konieczność badania tkanki płucnej z biopsji lub autopsji oraz wykonania badań genetycznych. Wiele niemowląt urodzonych z ACDMPV ma wady rozwojowe powiązane z innymi układami, które mogą przyczynić się do niewykrycia patologii płuc.

Uwarunkowania genetyczne

Za powstwania LLDD mogą odpowiadać czynniki genetyczne:

  • ACDMPV (ok. 90% przypadków):
  • mutacje punktowe lub genomowe delecje obejmujące gen FOXF1 i/lub jego region regulatorowy (1.)
  • AcDys, CAD, PH (ok. 65% przypadków):
  • mutacje punktowe lub genomowe delecje genu TBX4 (17q23.1q23.2)
  • mutacje punktowe lub genomowe delecje genu FGF10 (5p12)
  • mutacje genu FGFR2

Wykazano także, że zmiany w niekodujących elementach regulatorowych są także istotne w powstawaniu AcDys, CAD, PH

Pomimo postępu w odkrywaniu molekularnych przyczyn LLDD, czynniki genetyczne leżące u podstaw etiologii choroby u blisko 35% pacjentów z AcDys, CAD lub PH i u około 10% pacjentów z ACDMPV pozostają nieznane.

Dziedziczenie

W większości przypadków, nieprawidłowości genetyczne stwierdzane u noworodków z LLDD, nie występują u ich rodziców, zatem ryzyko pojawienia się tej choroby u kolejnych dzieci jest niskie.

BADANIA
NAUKOWE

Analiza większej liczby pacjentów jest kluczowa dla lepszego zrozumienia patogenezy i genetycznych podstaw chorób płuc u noworodków. Oprócz naukowego znaczenia, poszukiwanie przyczyn LLDD, poprzez badania podstawowe, umożliwi poprawę ich diagnostyki i zapewni perspektywy dla przyszłych strategii terapeutycznych.

Badania naukowe w zakresie LLDD prowadzone są w Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. W przypadku LLDD potwierdzonego histopatologicznie, zespół może zaoferować badania genetyczne.

Szczegóły dotyczące pobrania materiału

Od noworodka z podejrzeniem LLDD należy pobrać:

  1. Próbki tkanki płucnej z biopsji lub autopsji:
    1. Tkanka głęboko zamrożona (-80℃)
    2. Utrwalone fragmenty tkanki płucnej w postaci bloczków parafinowych (FFPE) lub skrawków parafinowych o grubości 15-20 µm
  2. Preparaty (barwione H+E) lub niebarwione
  3. 2-10 ml krwi obwodowej w probówkach z EDTA. Pobrane próby krwi przechowywać temp. pokojowej lub w 4°C (kilka dni).

W celu zapewnienia optymalnych wyników, materiał do badań należy zabezpieczyć możliwie jak najwcześniej.

Ocena histopatologiczna

Ocena histopatologiczna zostanie wykonana przez doświadczonego patologa przy użyciu utrwalonej w postaci bloczków parafinowej tkanki płuc z biopsji lub autopsji płuc, zgodnie
z aktualnymi zaleceniami. Rozpoznanie i klasyfikacja LLDD zostaną przeprowadzone na podstawie obecności charakterystycznych cech morfologicznych.

Badania genomowe

Próbki DNA będą analizowane pod kątem obecności mutacji w genach FOXF1, TBX4 lub FGF10 przy użyciu sekwencjonowania typu Sanger w celu wstępnej diagnostyki. Obecność wariantów genetycznych w innych regionach mogących mieć znaczenie w patogenezie LLDD weryfikowana będzie przy użyciu sekwencjonowania eksomu (ang. exome sequencing, ES) lub genomu (ang. whole genome sequencing, WGS). Dodatkowo, możliwa będzie ocena ekspresji genów z wykorzystaniem sekwencjonowania RNA (ang. RNA sequencing).

Dodatkowe informacje

W latach 2020-2025 badania dotyczące LLDD prowadzone były w Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu (Lider) we współpracy z Instytutem Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu, Warszawskim Uniwersytetem Medycznym i Baylor College of Medicine w Houston, TX, USA, w ramach projektu grantowego finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki (2019/35/D/NZ5/0289). Efektem realizacji projektu są publikacje:

  1. Szafranski P, Gambin T, Karolak JA, Popek E, Stankiewicz P. Lung-specific distant enhancer cis regulates expression of FOXF1 and lncRNA FENDRR. Hum Mutat. 2021 Jun;42(6):694-698. doi: 10.1002/humu.24198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33739555/.
  2. Karolak JA, Gambin T, Szafranski P, Maywald RL, Popek E, Heaney JD, Stankiewicz P. Perturbation of semaphorin and VEGF signaling in ACDMPV lungs due to FOXF1 deficiency. Respir Res. 2021 Jul 27;22(1):212. doi: 10.1186/s12931-021-01797-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34315444/
  3. Śmigiel R, Bzdęga K, Karolak J, Szczapa T. Rzadkie wrodzone przyczyny niewydolności oddechowej noworodka„, Postępy Neonatologii 2021:3(27).
  4. Bzdega K, Karolak JA. Phenotypic spectrum of FGF10-related disorders: a systematic review. PeerJ. 2022 Sep 14;10:e14003. doi: 10.7717/peerj.14003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36124135/
  5. Bzdęga K, Kutkowska-Kaźmierczak A, Deutsch GH, Plaskota I, Smyk M, Niemiec M, Barczyk A, Obersztyn E, Modzelewski J, Lipska I, Stankiewicz P, Gajecka M, Rydzanicz M, Płoski R, Szczapa T, Karolak JA. Prenatal Detection of a FOXF1 Deletion in a Fetus with ACDMPV and Hydronephrosis. Genes. 2023 Feb 23;14(3):563. doi: 10.3390/genes14030563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36980834/
  6. Karolak JA, Welch CL, Mosimann C, Bzdęga K, West JD, Montani D, Eyries M, Mullen MP, Abman SH, Prapa M, Gräf S, Morrell NW, Hemnes AR, Perros F, Hamid R, Logan MPO, Whitsett J, Galambos C, Stankiewicz P, Chung WK, Austin ED. Molecular Function and Contribution of TBX4 in Development and Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Apr 1;207(7):855-864. doi: 10.1164/rccm.202206-1039TR. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36367783/
  7. Bzdęga K, Biela M, Deutsch GH, Kitzmiller JA, Rydzanicz M, Płoski R, Whitsett JA, Śmigiel R, Karolak JA. A novel non-recurrent CNV deletion involving TBX4 and leaving TBX2 intact causes congenital alveolar dysplasia. Clin Genet. 2024 Feb;105(2):190-195. doi: 10.1111/cge.14428. Epub 2023 Oct 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37821225/
  8. Bzdęga K, Deutsch GH, Rydzanicz M, Błaż W, Rafińska-Ważny E, Terpin AP, Klepach D, Zakharova V, Płoski R, Szczapa T, Karolak JA. Decreased Level of TMEM100 in Neonates With Lethal Lung Developmental Disorders due to Abnormalities in SHH-FOXF1 and TBX4-FGF10 Signaling Pathways. Am J Med Genet A. 2025 Aug;197(8):e64071. doi: 10.1002/ajmg.a.64071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40145339/
  9. Śmigiel R, Karolak JA, Szczapa T. Rzadkie wrodzone przyczyny niewydolności oddechowej noworodka. Standardy opieki medycznej nad noworodkiem w Polsce – Zalecenia Polskiego Towarzystwa Neonatologicznego (wydanie V (2023) zaktualizowane i uzupełnione); Warszawa: Media-Press, 2023 p-ISBN: 978-83-89809-56-8, s. 266-272

INFORMACJE
KONTAKTOWE

dr hab. Justyna Karolak

Katedra i Zakład Genetyki i Mikrobiologii Farmaceutycznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

ul. Rokietnicka 3, Pok. B1.0.06, 60-806 Poznań
e-mail: jkarolak@ump.edu.pl
tel. 61 641 83 14


prof. dr hab. Tomasz Szczapa

II Klinika Neonatologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

ul. Polna 33, 60-535 Poznań
e-mail: tszczapa@ump.edu.pl
Tel. 61 841 94 09